Paratiroid bezi histolojisi ve embriyolojisi

Paratiroid bezleri tiroid bezi etrafında bulunur ve 4 adettir.  Üst iki bez 3. Yutak cebinden alt iki bez 4. Yutak bezinden gelişir.

İki tip hücre bulunur.

Esas hücre: Parathormon salgılar.

Oksifil hücre: Puberte sonrası proliferasyonu başlar. Esas hücre differansiasyonu gözlenebilir.  Fonksiyon tam olarak bilinmez. Histolojik olarak bol mitokondri içerir ve asidofilik boyanır.

Kalsiyum, Fosfor dengesi/Hormonlar (Fizyoloji)

Parathormon salgısı

Parathormon (PTH) salgısındaki artışın temel nedeni:

*Plazma Ca⁺² konsantrasyonundaki düşüştür. (Hipokalsemi)

• Esas hücre membranında Ca⁺² sensörleri (CASR) bulunur. Hipokalsemi G proteini aracılığıyla adenilat siklazı aktive eder ve cAMP artar.
• cAMP’nin artışı parathormon veziküllerinin ekzositozunu/salgılanmasını artırır.

*Plazma fosfatında artış (hiperfosfatemi); Ca⁺² konsantrasyonundaki düşüşe ve D vitamini oluşumunu inhibe ederek PTH salgısını uyarır.

*Hipomagnezemi kalsiyuma benzer şekilde akut PTH salınımını artırır. Fakat magnezyum PTH’ın hücre reseptörüne etki etmesi için gereklidir. Kronik hipomagnezemi durumlarında PTH hücre düzeyinde etkisiz kalır.

*D vitamini sentezinde artış; Ca⁺² konsantrasyonunda artışa neden olarak PTH salgısını inhibe eder.

Parathormon etkileri

Temelde böbrek ve kemik üzerine etkilidir. Sonuç olarak kan kalsiyum seviyesini artırır ve fosfat seviyesini düşürür.

*Kemiklerde osteoblast üzerinden (RANKL ekspresyon artışı) osteoklast aktivasyonu ile kemik rezorpsiyonuna neden olur. (kalsiyum ve fosfor kemiklerden kana karışır)

*Böbreklerde kalsiyum reabsorpsiyonunu ve fosfatın atılımını artırır. (Fosfatürik etki)

• Proksimal tübülde fosfat, Na ve bikarbonat geri emilimini önler.
• Distal tübül ve toplayıcı kanallarda kalsiyum geri emilimini artırır.

*PTH, böbrekte 1alfa hidroksilazı aktive ederek 1,25- dihidrokolekalsiferol (aktif D vitamini) yapımını artırır.

D vitamini  (1,25-dihidrokolekalsiferol)

Steroid hormonlar gibi etki gösterir. Reseptörü hücre çekirdeğinde yer alır. Kalsiyum ve fosfatın bağırsaklardan emilimini artırır.

• İntestinal barsak hücrelerindeki Kalbindin D-28K üretimini artırarak kalsiyum emilimini uyarır.
• Böbrekten kalsiyum ve fosfat atılımını azaltır.
• Fizyolojik dozlarda osteoid dokunun mineralizasyonunu uyarır. Yüksek dozlarda osteoblastlar üzerinden osteoklastları uyararak kemik yıkımını uyarır.
• PTH sentezini baskılar.

KALSİYUM DÜZENLENMESİ

İyonize kalsiyum pıhtılaşma sistemi, kas ve sinir sistemi için hayati öneme sahiptir. Hücre dışı kalsiyum seviyelerinde azalma hücre uyarılabilirliğini artırır.

Kalsiyum düzeyinin regülasyonunda üç önemli hormon rol oynar.

1,25 dihidrokolekalsiferol: İnce bağırsaklardan kalsiyum emilimini artırır. Serum kalsiyumunu artırıcı etki

Parathormon: Kemiklerden kalsiyumun salınımını artırır ve böbreklerde kalsiyum reabsorpisyonunu artırır. Serum kalsiyumunu artırıcı etki

Kalsitonin: Kemik yıkımını inhibe eder. Serum kalsiyumunu azaltıcı etki

Bağırsaklardan kalsiyum emilimi:

Kalsiyum intestinal epitel hücresi içine TRPV6 adlı kanallar yoluyla alınır. Hücre içinde kalbindin-D9K adlı proteine bağlanır. Na-Ca değiştirici ve Ca pompası yoluyla epitel hücresinden vücuda salınır.

Böbreklerden kalsiyum emilim mekanizması

Kalsiyumun %99’u böbreklerden geri emilir. Büyük oranda proksimal tübüllerde geri kalanı distal ve toplayıcı kanallardan emilir.

Böbreklerde kalsiyumun geri emilimini uyaran temel hormon PTH’dır.

PTH, TRPV5 transkripsiyonunu artırarak distal tübüllerden kalsiyum emilini artırır.

Kalsiyum artışının sonuçları:

Kas zayıflığı

Barsak hareketliliğinin azalması

Bilinç bulanıklığı

EKG’de QT aralığının kısalması

Kalsiyum azalmasının sonuçları:

Nöromusküler uyarılmada artış

Tetanik kas kasılmaları

Larinks spazmı sonucu hava yollarının tıkanması

Santral sinir sisteminde uyarılabilirliğin artışı sonucu epileptik nöbetler

HİPERPARATİROİDİZM PATOLOJİSİ

Primer hiperparatiroidizm nedeni paratiroid adenomu veya hiperplazisidir.

Sekonder hiperparatiroidizmin en sık nedeni kronik böbrek yetmezliğidir.

Tersiyer hiperparatiroidizm ise sekonder patolojinin düzeltilmesine rağmen paratiro- it hormonunun persistan salınmaya devam etmesidir

PRİMER HİPERPARATİROİDİZM

Primer hiperparatiroidizmin en sık sebebi nonfamilyal/sporadik adenomlardır. Familyal olgular MEN1, MEN2, MEN4 ve familyal hipokalsiürik hiperkalsemi (CASR mutasyonu) ile ilişkilidir.

Sporadik paratiroid adenomlarında siklin D1 inversiyonu, MEN1 ve CDC73 mutasyonu izlenir.

İyi sınırlı fibröz kapsüllü benign tümörlerdir. Mikroskopik olarak uniform, poligonal ve küçük nükleusa sahip şef hücrelerle karekterizedir. Yer yer oksifil hücre adacıkları izlenebilir, bu hücreler tüm adenomu oluştururlarsa bu adenomlara oksifilik adenomlar denir.

Paratiroid adenomları içerisinde sıklıkla pleomorfik nükleuslu hücreler izlenebilir bu duruma endokrin atipi denir ve malignite kriteri değildir.

Paratiroid hiperplazisi sporadik olarak ya da MEN sendromlarıyla birlikte izlenebilir. Klasik olarak dört bezin de tutuluyor olmasına rağmen sıklıkla tutulum asimetriktir. Mikroskopik olarak en sık izlenen patern şef hücre hiperplazisidir.

Paratiroid karsinomu tanısında sitolojik bulguların değeri düşüktür. En önemli malignite bulguları çevre dokulara invazyon veya uzak metastazdır.

Asemptomatik hiperkalseminin en sık nedeni primer hiperparatiroidizimdir. Fakat semptomatik hiperkalseminin en sık nedeni malign tümörlerdir.

ü Malign tümörler en sık (%80) PTHrP salınımıyla osteolitik aktiviteyi artırır ve hiperkalsemiye neden olurlar. Ayrıca kemik metastazı sitokin salınımıyla hiperkalsemiyi indükler.

ü Hiperkalsemi olgularında yüksek PTH düzeyi akla hiperparatiroidizm ve familyal hipokalsiürik hiperkalsemiyi akla getirir. Fakat düşük PTH varlığı durumunda maligniteler, vitamin D toksisitesi, immobilizasyon, thiazid ve sarkoidoz akla gelmelidir.

Hiperparatiroidizm hastalarında iskelet ve üriner sistemde değişiklikler izlenmektedir.

• En sık iskelet sistemi bozuklukları osteoporoz, brown tümörü ve osteitis fibroza kistika (kemiğin von recklinghausen hastalığı)’dır. (Kemik ağrıları)
• En sık üriner sistem değişiklikleri nefrolitiazis ve nefrokalsinozisdir.
  Hiperkalsemi nedenli bulgular ortaya çıkar: Yorgunluk, zayıflık, pankreatitis, metastatik kalsifikasyon ve kabızlıktır. Metastatik kalsifikasyon en sık mide, akciğer, myokart ve kan damarlarında izlenir.
• Hiperparatiroidizm hastalarında PTH’ın RANK aktivasyonu sonucu osteoklastik aktivite artar.
• Sıklıkla kortikal kemik (subperiostal ve endosteal) tutulumu olur. Medüller kemikte osteoklastlar trenrayı şeklinde kemik yıkımına neden olur. (Disekting Osseitis)
• Osteoporoz en sık falanks, vertebra ve proksimal femurda gelişir.
• Kemik kaybına sekonder mikrofraktürler ve hemorajiler gözlenir. Reaktif fibröz doku birikimine sekonder tümör benzeri kitleler oluşur buna Brown tümörü denir. Kahverenkli görünümün nedeni hemosiderin birikimidir.

SEKONDER HİPERPARATİROİDİZM

Kronik hipokalsemiye neden olan patolojilere sekonder kompansatuvar PTH artışını tarifler.

En sık neden kronik böbrek yetmezliğidir. Kronik böbrek yetmezliğinde azalmış fosfat atılımına sekonder hiperfosfatemi ve azalmış vitamin D üretimi hipokalsemiye bu da PTH artışına neden olur.

• Histolojik olarak paratiroit hiperplazisi izlenir. Şeffaf şef hücre hiperplazisi ön plandadır.
• Sekonder hiperparatiroidizm olgularında iskelet anomalileri daha hafif seyirlidir. Vasküler kalsifikasyona sekonder deri ve birçok organda iskemik değişiklikler izlenebilir (Kalşiflaksis).